Suvorexant: Das perfekte Schlafmittel?

In der Ausgabe von Science Translational Medicine vom 3. April 2013 berichten Uslaner und Mitarbeiter von dem amerikanischen Pharmakonzern Merck von einer neuen Klasse von Hypnotika, die durch einen ganz neuen Wirkmechanismus charakterisiert sind (Uslaner et al., Sci Transl Med 2013). Es handelt sich um sogenannte DORAs (dual orexin receptor antagonists). In einem Editorial in der Ausgabe von Science vom 5. April 2013 stellt Emmanuel Mignot von der Stanford University in Kalifornien dazu die Frage, ob es sich bei einem DORA um „das perfekte Schlafmittel“ („The Perfect Hypnotic?“) handeln könnte (Mignot, Science 2013).

Hypnotika sind heute im Wesentlichen Benzodiazepine und die sog. Z-Substanzen, wobei die Letzteren die Ersteren zumindest in der Hypnotika-Indikation zunehmend verdrängen, weil sie ein günstigeres pharmakokinetisches Profil aufweisen und das Risiko für Toleranzentwicklung und Missbrauch etwas geringer ist. Es sind gerade diese Risiken, die die Anwendung von Benzodiazepinen und Z-Substanzen einschränken. In vielen Ländern unterliegt ihre Verordnung zeitlichen Beschränkungen (in Deutschland vier Wochen, in den USA vier Monate) und anderen Überwachungsmaßnahmen. Da viele Patienten die Einnahme bzw. ihre Ärzte die Verordnung dieser Arzneimittel scheuen, werden alternativ Antihistaminika oder antihistaminisch wirkende Antidepressiva als Hypnotika verordnet. Für diese Indikation wurden sie nie geprüft oder zugelassen. 10-15% der US-amerikanischen Bevölkerung leiden unter chronischen Schlafstörungen. In vielen Industriestaaten dürfte dies ähnlich sein. Da diese nicht immer und nicht immer ausreichend durch verhaltenstherapeutische Maßnahmen zu beeinflussen sind, besteht ein erhebliches Bedürfnis an Hypnotika, die ihre Wirkung nicht über den GABA-Benzodiazepinrezeptorkomplex entfalten.

Orexine (= Hypocretine) sind Neurotransmitter, denen im ZNS des Menschen eine Schlüsselfunktion bei der Aufrechterhaltung von Wachheit zukommt. Sie werden von nur etwa 70.000 Neuronen im Hypothalamus produziert, die allerdings über weitreichende Projektionen andere wichtige wachheits-erhaltende Kerngebiete erregen. Die Reduktion der Aktivität dieser Zentren durch Blockade von Orexinrezeptoren wird daher für einen physiologischeren Ansatz gehalten, Schlaf zu induzieren, als dies die globale Hemmung der Hirnaktivität durch die Steigerung der GABAergen Aktivität darstellt. Orexine wurden erst 1998 entdeckt. Es existieren zwei Typen, A und B, die aus dem gleichen Pre-Propeptid entstehen. Wenig später, im Jahr 2000, wurde entdeckt, dass die Narkolepsie in den meisten Fällen auf eine defiziente Neurotransmission über das Orexin-System zurückzuführen zu sein scheint.

Uslaner et al. verglichen nun ihre experimentelle Substanz DORA-22 mit dem Benzodiazepin Diazepam und den Z-Substanzen Zolpidem und Eszopiclon hinsichtlich der hypnotischen und kognitiven Effekte bei Ratten und Rhesusaffen. Die Forscher bestimmten für jede Substanz die minimale hypnotische Dosis und die minimale Dosis, die zu Beeinträchtigungen in kognitiven Tests führte. Daraus bestimmte sich eine therapeutische Breite. In beiden Spezies hatte DORA-22 eine größere therapeutische Breite als die drei Vergleichssubstanzen. Das heißt, dass die neue Substanzklasse zumindest hinsichtlich ihrer (unerwünschten) Wirkungen auf kognitive Funktionen besser verträglich zu sein verspricht als die bisher verfügbaren GABAergen Hypnotika.

Merck hat bei der amerikanischen FDA den DORA Suvorexant zur Zulassung vorgelegt. Mehrere Studien zu Wirksamkeit und Verträglichkeit der Substanz wurden durchgeführt, eine wurde 2012 in der Zeitschrift Neurology publiziert (Herring et al., 2012). In dieser doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie wurden vier verschiedene Dosierungen von Suvorexant (10, 20, 40 und 80 mg) über vier Wochen gegen Placebo geprüft. Suvorexant war Placebo dosisabhängig hinsichtlich der Beeinflussung der Schlafeffizienz überlegen. Auch die Induktion und Aufrechterhaltung des Schlafes wurden dosisabhängig günstig beeinflusst. Daten zu einer möglichen Toleranzentwicklung gegenüber den Wirkungen von Suvorexant nach längerfristiger Einnahme wurden bisher nicht publiziert. Dies wird mitentscheidend für die Akzeptanz dieser neuen Substanzklasse sein.

 

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Ein Gedanke zu „Suvorexant: Das perfekte Schlafmittel?

  1. Hallo Prof. Gründer,

    Ich fände es ziemlich schade, diese Mitteln gar nicht in den Markt einzuführen, nur weil es eine Toleranzentwicklung gibt.

    Denn sie könnten immerhin mit Benzodiazepinen oder Antihistaminka abgewechselt werden, sodass Menschen wie ich (die an chronischen Schlafstörungen leiden) problemlos einschlafen können.

    Ich halte durchaus diese Strategie für vielversprechend und wünsche mir viele doppelblinde Studien in Bezug auf sie.

    Aber falls es in den USA zugelassen wird, werden wir noch zwei Jahrhunderte auf eine Zulassung in Europa warten müssen, gell? 🙂

    Beste Grüsse aus Lothringen.

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