Benzodiazepine im Oberflächenwasser: Wichtige Fragen bleiben offen

Eine Publikation in der neuesten Ausgabe des Wissenschaftsmagazins Science (15. Februar 2013), in der Tomas Brodin und Kollegen von der Universität im schwedischen Umeå über die Folgen von Spuren des Benzodiazepins Oxazepam auf das Verhalten von Barschen berichten, hat auch in der Laienpresse erhebliches Aufsehen erregt (Brodin et al., Science 2013; 339: 814-815). Die Autoren berichten, dass die Konzentrationen von Oxazepam, die man gewöhnlich in Flussgewässern findet, zu erheblichen, möglicherweise ökologisch relevanten Verhaltensänderungen bei Barschen führen, die man diesen Gewässern aussetzt. In einem mittelgroßen schwedischen Fluss (Fyris) fanden die Autoren eine Oxazepamkonzentration von 0,58 γg/l. Nach Angaben der Autoren sei diese Konzentration vergleichbar mit den Werten, den auch andere Autoren in amerikanischen und europäischen Gewässern gefunden haben. Sie exponierten Barsche über sieben Tage zwei verschiedenen Konzentrationen von Oxazepam: einer niedrigen, umweltrelevanten Konzentration von 1,8 γg/l und einer hohe Konzentration von 910 γg/l. Bereits die niedrige, mehr noch aber die hohe Konzentration, führten zu erheblichen Verhaltenseffekten bei den Fischen. Ihre Aktivität war gesteigert, während ihre soziale Aktivität abnahm. Zudem fraßen die Fische effektiver und schneller, was zu einer schnelleren Verarmung des Wassers an Plankton führte. Die Autoren spekulieren, dass dies Konsequenzen für das ökologische Gleichgewicht der betroffenen Gewässer haben könnte. Zudem konnten sie eine Akkumulation von Oxazepam im Muskel des Barsches nachweisen: Bei Exposition mit der niedrigen Konzentration fanden sie im Mittel 3,6 γg Oxazepam pro kg Muskel.

Bei der Frage nach der Bedeutung dieser Befunde stellt sich vor allem die Frage, wie derart niedrige Benzodiazepin-Konzentrationen ihre Wirkungen entfalten. Wenn man eine spezifische pharmakologische Wirkung annimmt, so sollte diese, wie beim Menschen auch, über die Modulation des GABA-Rezeptors vermittelt werden. Benzodiazepine sind hochwirksame und sehr spezifische Medikamente. Als Agonisten entfalten sie ihre anxiolytischen, sedativen, hypnotischen, antikonvulsiven und muskelrelaxierenden Wirkungen schon, wenn sie nur wenige Prozent der Benzodiazepinrezeptoren besetzen. Beim Menschen liegt die therapeutische, verhaltensrelevante Dosierung bei 10 mg/Tablette. Das sind mehr als 5000-mal mehr als in einem Liter Wasser enthalten sind, die bei Barschen zu den beschriebenen Wirkungen führen sollen! Die TDM-Arbeitsgruppe der AGNP gibt als therapeutischen Plasmakonzentrations-Referenzbereich bei Menschen 200-1500 ng/ml (= 200-1500 γg/l) an (Hiemke et al., 2011). Das heißt, dass im Blutplasma (!) des Menschen für eine therapeutische Wirkung 100-1000-fach höhere Konzentrationen der Substanz vorhanden sein müssen als in einem Liter des fraglichen Wassers. Die Behörden haben sich daher – zu Recht (!) – nach der Veröffentlichung der Ergebnisse beeilt, eine schädliche Wirkung auf den Menschen zu bestreiten.

Brodin und Kollegen berichten, dass sie nach einer Woche eine Akkumulation von Oxazepam im Muskel des Barsches bis zu einer Konzentration von 3,6 γg/kg gefunden haben. Ein Barsch der untersuchten Art wird in der Regel nur bis zu 20 cm lang und wird nur selten 1 kg schwer. Selbst wenn ein solch großes Exemplar zu 100% aus Muskel bestehen würde, müsste ein Mensch also mindestens 1000 Barsche auf einmal essen, um sich eine pharmakologisch aktive Menge Oxazepam zuzuführen. Selbst diese akkumulierten Konzentrationen sind also noch verschwindend gering verglichen mit den Konzentrationen, die man beim Menschen bei therapeutischer Verabreichung von Oxazepam misst.

Interessanterweise gibt es zahlreiche Studien an Tieren, insbesondere Mäuse und Ratten, in denen viel höhere Dosierungen verabreicht wurden, um Verhaltenseffekte zu erzielen. In der Regel werden Mäusen und Ratten um die 10 mg/kg verabreicht, zum  Teil erheblich mehr. Das sind etwa 50-fach höhere Dosierungen als beim Menschen! Sind also Barsche (und andere Fische) ganz besonders empfindlich gegenüber Benzodiazepinen? Und reichen die unglaublich niedrigen gemessenen Konzentrationen wirklich aus, um spezifische pharmakologische Wirkungen zu entfalten? Es ist hilfreich, sich die Literatur hinsichtlich der Wirkungen von Benzodiazepinen bei Fischen anzusehen, und die gibt es durchaus. So berichten auch Facciolo et al. (2012) in einer aktuellen Arbeit (Facciolo et al., Behav Brain Res 2012), dass Diazepam und Zolpidem bei Goldfischen zu Verhaltensveränderungen führen, insbesondere zu einer Veränderung des Fressverhaltens. Diesen Goldfischen wurden 2-20 γg Diazepam pro Gramm Körpergewicht (Goldfische werden etwa so groß wie Barsche) verabreicht. Das sind 2-20 mg/kg, also etwa die Dosierungen, die man auch Nagern verabreicht. Die stärksten Verhaltenseffekte wurden bei einer Dosierung von 5 mg/kg beobachtet. Geht man davon aus, dass sich Diazepam und Oxazepam in ihrer Potenz nicht wesentlich unterscheiden, sind 5 mg fast 3000-mal mehr als in einem Liter des Wassers in der Studie von Brodin et al. enthalten sind. Es bleiben also Fragen offen, auf  jeden Fall bedürfen die Beobachtungen der Replikation.

Es bleibt zum Schluss anzumerken, dass zumindest eine Behauptung, die in dem Paper aufgestellt wird, die die Bedeutsamkeit der Befunde aber zu unterstreichen scheint, nicht ganz richtig ist. Benzodiazepine sind bei weitem nicht die am häufigsten eingenommenen Psychopharmaka (siehe dazu meinen Post vom 9.11.2012). Zum zweiten nimmt zwar die Verordnung von Antidepressiva zu, die von Benzodiazepinen aber nimmt – zumindest in Deutschland und anderen Industrieländern – kontinuierlich seit Jahren ab (siehe dazu meinen Post vom 16.12.2012).

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