„Repositionierung“ von bereits zugelassenen Medikamenten für die Behandlung der Demenz vom Alzheimer-Typ

Die medikamentöse Behandlung von Patientinnen und Patienten mit einer Alzheimer-Demenz ist derzeit lediglich mit drei Acetylcholinesterase-Hemmern (Donepezil, Galantamin, Rivastigmin) und dem NMDA-Antagonisten Memantin möglich. Diese Substanzen führen zu einer symptomatischen Besserung von bis zu 12 Monaten Dauer (nach neuesten Ergebnissen sogar bis 24 Monate, siehe dazu meinen Post vom 13.12.2012). Sogenannte krankheitsmodifizierende Therapien sind leider nach wie vor nicht verfügbar. Im Gegenteil musste die pharmazeutische Industrie in der letzten Zeit zahlreiche zum Teil herbe Rückschläge bei der klinischen Prüfung neuer derartiger Therapien hinnehmen. Trotz des enormen wirtschaftlichen Potentials, das ein neues Medikament hätte, das den Krankheitsprozess verzögert, befinden sich wegen des hohen wirtschaftlichen Risikos, das diese Forschung darstellt, derzeit nur wenige Substanzen in der klinischen Prüfung der Phasen II und III (gegenüber weit mehr als 1000 Medikamenten gegen Krebserkrankungen). In einer Übersichtsarbeit in der Ausgabe vom November 2012 der Zeitschrift Nature Reviews Drug Discovery schlagen daher Anne Corbett vom King’s College in London und Koautoren vor, die Anwendung von Arzneimitteln, die in anderen Indikationen bereits zugelassen sind, bei der Demenz vom Alzheimer-Typ zu prüfen (Corbett et al., Nat Rev Drug Discov 2012, 11: 833-846). Diese Strategie wird als „Repositionierung“ (engl. „drug repositioning“) bezeichnet. Sie ist auch in der Psychiatrie nicht neu. Ein Beispiel ist die klinische Prüfung und Zulassung von neueren, sog. „atypischen“ Antipsychotika bei affektiven Erkrankungen. Corbett und Koautoren untersuchten die verfügbare Literatur systematisch nach Hinweisen für die Wirksamkeit von zugelassenen Medikamenten und Naturprodukten bei der Demenz vom Alzheimer-Typ. In einem Consensus-Prozess wurden verschiedene Substanzen, für die es zumindest Hinweise für eine gewisse neuroprotektive Wirkung gibt, ausgeschlossen, weil die verfügbare Evidenz derzeit nicht ausreicht, um ihre Weiterentwicklung in der Indikation „Alzheimer-Demenz“ zu rechtfertigen. Dazu zählen unter anderem selektive Serotonin-Rückaufnahmehemmer, Lithium, nichtsteroidale Antiphlogistika, B-Vitamine, Cannabinoide oder auch Metformin.

Für die folgenden Substanzen bzw. Substanzklassen ist die Datenlage nach Auffassung der Autoren jedoch so überzeugend, dass die Prüfung einer Repositionierung bei der Demenz vom Alzheimer-Typ aussichtsreich erscheint:

Antihypertensiva

Ein Bluthochdruck ist vor allem im mittleren Lebensalter ein Risikofaktor für die Entwicklung einer Alzheimer-Demenz. Im höheren Lebensalter wird der Zusammenhang schwächer. Die exakte Rolle, die der Bluthochdruck bei der Pathogenese der Alzheimer-Demenz spielt, ist jedoch unklar, da ein Bluthochdruck oft zusammen mit anderen vaskulären Risikofaktoren und verschiedenen zerebrovaskulären Krankheitsprozessen  auftritt. Es mehren sich jedoch die Hinweise, dass verschiedene Antihypertensiva unabhängig von ihren blutdrucksenkenden Eigenschaften neuroprotektive Wirkungen haben. Dazu zählen vor allem Angiotensinrezeptor-Antagonisten (ARBs für engl. angiotensin receptor blockers) und Calcium-Antagonisten (CCBs für engl. calcium channel blockers).

Das zentral wirksame Angiotensin II spielt eine zentrale Rolle bei der Freisetzung inflammatorischer Mediatoren, Vasokonstriktion, mitochondrialer Dysfunktion und Inhibition der Acetylcholinfreisetzung, sämtlich Prozesse, die man als potenzielle Targets für Antidementiva betrachtet. Man vermutet, dass ARBs ihre potenziellen antidementiven Effekte über zwei Wege entfalten: erstens über die Blockade von Angiotensinrezeptoren  vom Typ 1 (AT1) oder zweitens durch die vermehrte Bildung von Angiotensin III und IV aus Angiotensin II, was zu einer vermehrten Stimulation von Angiotensin IV-Rezeptoren führt. Alle verfügbaren ARBs (Losartan, Irbesartan, Telmisartan, Candesartan) reduzieren die zentralen Effekte von Angiotensin II. Dabei ist Candesartan die potenteste der genannten Substanzen. Es liegen inzwischen zahlreiche präklinische Daten und auch große klinische Studien vor, die nahelegen, dass ARBs die Entwicklung einer Demenz verzögern könnten. Nach Auffassung der Autoren sollten Losartan oder Valsartan daher weiter geprüft werden.

Dihydropyridine aus der Klasse der Calciumkanalblocker werden wegen ihrer relaxierenden Wirkungen auf die glatte Muskulatur als Antihypertensiva eingesetzt. Da sie in der Regel auch gut die Blut-Hirn-Schranke passieren, führen sie auch zu einer Erweiterung der Hirngefäße und zu einer Erhöhung des zerebralen Blutflusses. In vitro-Studien und Ergebnisse aus Tiermodellen legen nahe, dass diese Substanzen neuroprotektive Eigenschaften haben. Für Nimodipin liegt ein Cochrane-Review vor, der zu dem Ergebnis kommt, dass die Substanz bei Patienten mit Demenzen zumindest kurzfristig kognitive, nicht jedoch Alltagsfunktionen, verbessert. Derzeit wird auch geprüft, ob Calciumkanalblocker eine demenz-protektive Wirkung haben könnten. Die Autoren kommen insgesamt zu dem Schluss, dass die Wirkungen von Nitrendipin, Nimodipin und Nilvaldipin weiter überprüft werden sollten.

Antidiabetika

Der Typ-2-Diabetes ist ein etablierter Risikofaktor für eine Alzheimer-Demenz. Nicht nur beim Typ-2-Diabetes besteht eine Insulinresistenz, sondern auch bei der Alzheimer-Demenz. Insulin reguliert nicht nur die Blutzuckerkonzentration, das Hormon ist auch ein wichtiger Wachstumsfaktor. Insulin hat beim Menschen neuroprotektive und pro-kognitive Eigenschaften. Die intranasale Applikation verbessert die kognitiven Funktionen bei Patienten mit Alzheimer-Demenz, sie geht jedoch mit erheblichen Hypoglykämien einher. Daher sieht man in der Verabreichung von Substanzen, die die Insulin-Freisetzung fördern, vielversprechendere Ansätze. Die Analoga des glucagon-like peptide 1 (GLP1) Exenatid und Liraglutid fördern die Insulinsekretion, sie sind für die Behandlung des Diabetes mellitus zugelassen. In Tiermodellen reduzieren diese Substanzen die typischen, mit der Alzheimer-Demenz assoziierten histologischen Veränderungen und verbessern die damit verbundenen kognitiven Defizite. Verschiedene GLP1-Analoga passieren die Blut-Hirn-Schranke. Bei normoglykämischen Personen führen sie nicht zu Hypoglykämien. Humanstudien bei Patienten mit Alzheimer-Demenz liegen noch nicht vor, sie werden derzeit jedoch durchgeführt. Mit den ersten Ergebnissen wird 2013/2014 gerechnet.

Minocyclin

Minocyclin ist ein Tetracyclin-Antibiotikum, das wegen seiner Lipophilie besonders leicht die Blut-Hirn-Schranke überwindet. In einigen, aber nicht allen, Tiermodellen reduziert Minocyclin die Aß-Akkumulation, die Konzentrationen pro-inflammatorischer Mediatoren und die Aktivierung von Mikroglia. Humanstudien bei Patienten mit Alzheimer-Demenz liegen bisher nicht vor, wohl aber Studien bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen. Studien bei amyotropher Lateralsklerose und bei M. Huntington waren negativ, aber Pilotstudien bei M. Parkinson legen eine mögliche Wirksamkeit nahe, die die weitere Überprüfung bei M. Alzheimer rechtfertigt.

Retinoide

Retinoide sind Abkömmlinge der Retinsäuren (Vitamin-A-Säuren), die ihre Wirkungen über spezifische Rezeptoren (Retinsäurerezeptoren, retinoic acid receptors, RARs) entfalten. Retinsäuren haben eine erhebliche Bedeutung  für Wachstum und Zelldifferenzierung. Retinoide werden zur Behandlung verschiedener Hauterkrankungen wie Akne und Psoriasis eingesetzt. Verschiedene synthetische Retinoide (Tamibaroten, Bexaroten, Acitretin) führen im Tiermodell zu einer Reduktion von Aß-Konzentrationen und zu einer Verbesserung von kognitiven und Verhaltensstörungen. Neben der Beeinflussung der Prozessierung von Aß-Amyloid beeinflussen Retinoide eine ganze Reihe anderer biologischer Prozesse, denen man eine Bedeutung bei der Alzheimer-Demenz zuschreibt. Obwohl eine starke theoretische Evidenz für potenzielle therapeutische Wirkungen von Retinoiden bei Alzheimer-Demenz besteht, liegen experimentelle Daten aus dem Humanexperiment nicht vor. Retinoide sind zum Teil schlecht verträglich, was ihre Einsatzmöglichkeiten einschränken mag.

Zusammenfassend kommen Corbett et al. zu dem Schluss, dass die beste Evidenz für eine Wirksamkeit bei Alzheimer-Demenz für Calciumkanalblocker vorliege. Für die anderen genannten Substanzklassen liege immerhin eine gute Datenlage aus in vivo-Studien vor. Die insgesamt relativ schlechte Verträglichkeit von Retinoiden stehe ihrer Anwendung womöglich entgegen. Es wird dann auch zu entscheiden sei, ob man diese Substanzen womöglich besser in präklinischen Krankheitsstadien oder sogar prophylaktisch gibt.

 

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4 Gedanken zu „„Repositionierung“ von bereits zugelassenen Medikamenten für die Behandlung der Demenz vom Alzheimer-Typ

  1. Der von Herrn Hiemke beschriebene Ansatz von R. Kuhn wurde ja auch und sogar industriell von Paul Janssen genutzt, um im Tier für aktiv befundene Wirkstoffe an Patienten durch Therapieversuche in der Praxis auf mögliche Indikationen zu prüfen, bevor in der Firma Janssen die eigentliche Arzneimittelentwicklung begonnen wurde.
    Das war eben besonders auch bei CNS-Indikationen sinnvoll.
    Heute ist solch ein Verfahren leider aus arzneimittelrechtlichen Gründen nicht mehr möglich; jeder geplante wissenschaftliche Versuch unterliegt zunächst der Büroktratie…. obwohl es natürlich die Entwicklungskosten der Pharmaindustrie drastisch reduzieren könnte, wenn man mit einer klinischen Observation schon zu Beginn der teuren Forschung festellen könnte, dass eine Wirkung und Indikation am Menschen vorliegt.

    • Wir haben in Mainz vor 20 Jahren in kleinen offenen Pilotstudien an 10-20 Patienten neue Substanzen geprüft. So hat man sehr schnell einen Eindruck von der klinischen Wirkung und auch dem potenziellen Wirkspektrum bekommen. Es ist schade, dass dieser Ansatz heute nicht mehr verfolgt wird. Auch damals hat man die notwendigen Genehmigungen einholen müssen, zugebenermaßen war der bürokratische Aufwand erhbelich kleiner. Manch eine Substanz wurde hierdurch aussortiert, ohne dass man Geld in eine große multizentrische Studie investiert hätte.

  2. Ein ausgezeichneter Beitrag und Hinweis.
    Blickt man zurück in die Entdeckungsgeschichte der innovativen Psychopharmaka, dann findet man, dass Roland Kuhn, der Entdecker der antidepressiven Wirkung von Imipramin ursprünglich auf der Suche war nach einem “me too”-Präparat für Chlorpromazin. Als das von dem Pharmakologen Robert Domenjoz bei Geigy zur Verfügung gestellte Imipramin keine antipsychotische Wirksamkeit hatte, da meinte Kuhn: „Nach ganzheitlicher Betrachtungsweise ist bei psychopathologischen Untersuchungen die klinische Prüfung erst beendet, nachdem alle wesentlichen psychiatrischen Diagnosegruppen die fragliche Substanz erhalten haben.“ Nach diesem Prinzip handelnd fand er das erste Antidepressivum. Ein erfolgreiches Prinzip, dessen Anwendung heute undenkbar erscheint.
    Der Artikel von Corbett und Mitarbeitern ist ein Anstoß, die Denkweise von Kuhn aufzugreifen und das umfangreiche Wissen, das wir in den vergangen Jahren erworben haben zu nutzen. Dann wird es Fortschritte in der Psychopharmakotherapie geben.

    • Vielen Dank für den positiven Kommentar. Mich würde es interessieren, ob es dazu weitere Meinungen gibt. Ich bin für jede Äußerung dankbar.

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