„Atypische“ Antipsychotika: Am Ende doch die bessere Wahl?

Seit der Publikation der drei sogenannten „Effectiveness“-Studien CATIE (Clinical Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness; Lieberman et al., N Engl J Med 2005; 353: 1209–23), CUtLASS (Cost Utility of the Latest Antipsychotic Drugs in Schizophrenia; Jones et al., Arch Gen Psychiatry 2006; 63: 1079–87) und EUFEST (European First Episode Schizophrenia Trial; Kahn et al., Lancet 2008; 371: 1085–97) zwischen 2005 und 2008 zum Vergleich von sog. „klassischen“ (oder Antipsychotika der ersten Generation, engl. first-generation antipsychotics, FGA) und sog. „atypischen“ Antipsychotika (oder Antipsychotika der zweiten Generation, engl. second-generation antipsychotics, SGA), ist die Diskussion um die Frage, ob die letzteren einen Vorteil bei der Behandlung von Patienten mit schizophrenen Störungen bieten, mehr oder weniger verstummt.

Allgemein wird seither akzeptiert, dass SGAs keine klinisch signifikanten Vorteile gegenüber FGAs bieten. So wird in der neuesten Version der britischen NICE Guidelines „Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management“ (NICE Guideline, Updated Edition 2014) keinerlei Empfehlung für eine Substanzgruppe oder gar eine einzelne Substanz ausgesprochen. Als Kriterien für die Auswahl einer spezifischen Substanz werden lediglich die Nebenwirkungsprofile der Antipsychotika genannt (metabolisch, extrapyramidalmotorisch, kardiovaskulär, hormonell, subjektive Erfahrung). Dem steht allerdings die Beobachtung gegenüber, dass die Verordnungen von SGAs in den letzten mehr als zehn Jahren – nicht nur in Deutschland – erheblich zugenommen haben, während die Verordnungen von FGA im gleichen Zeitraum leicht zurückgegangen sind (Schwabe und Paffrath, Arzneiverordnungsreport 2015, Springer 2015). Begünstigt wurde diese Entwicklung sicherlich dadurch, dass alle SGAs inzwischen generisch verfügbar sind und damit die Diskussion um die Rechtfertigung der hohen Preise für die neueren Substanzen beendet wurde. Dennoch haben SGAs offenbar bei Ärzten und Patienten eine so hohe Akzeptanz, dass sie in erheblichem Maße den FGAs vorgezogen werden. Ist dies nur das Ergebnis von besonders effektivem Marketing der pharmazeutischen Industrie?

Die Debatte könnte jetzt neu entfacht werden mit der Publikation unserer „Neuroleptic Strategy Study“ (NeSSy) in der Lancet Psychiatry (Gründer et al., online veröffentlicht am 2. Juni 2016). In dieser multizentrischen, vom Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) geförderten Studie verglichen wir zwei FGAs (Flupentixol und Haloperidol) mit drei SGAs (Aripiprazol, Olanzapin, Quetiapin) in einem doppelblinden Design über die Behandlungsdauer von 24 Wochen. Die Industrie stellte lediglich die Medikation zur Verfügung, sie war weder am Studiendesign noch an der Datenanalyse in irgendeiner Form beteiligt. Primärer Endpunkt war die Lebensqualität der Patienten, gemessen mit der SF36-Skala. Diese Skala misst Lebensqualität aus der Patientensicht. Die Studie ist in mehrerer Hinsicht bemerkenswert: Erstens erlaubte das besondere Studiendesign mit einer doppelten Randomisierung eine gewisse Individualisierung der Therapie (d.h. es war in gewissen Grenzen möglich, die Auswahl der Substanz auf den individuellen Patienten abzustimmen), und zweitens war das primäre Wirksamkeitsmaß nicht die von einem Beobachter gemessene Psychopathologie, sondern die vom Patienten selbst bewertete Lebensqualität.

Zwischen dem 1. April 2010 und dem 31. Mai 2013 konnten wir 149 Patienten randomisieren, 136 Patienten erhielten mindestens eine Dosis der Studienmedikation. Die Lebensqualität nahm in der Gruppe der Patienten, die mit einem SGA behandelt wurden, nicht nur statistisch, sondern auch klinisch signifikant mehr zu als in der Gruppe der Patienten, die mit einem FGA behandelt wurden. Die Zahl der vorzeitigen Studienabbrecher war jedoch in beiden Gruppen hoch. Auch die Psychopathologie, gemessen mit der Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS), wurde nicht differentiell beeinflusst. Der Body Mass Index (BMI) stieg signifikant stärker in der SGA-Gruppe als in der FGA-Gruppe. Dieser Anstieg war im Wesentlichen auf den Anstieg des BMI bei den Patienten, die mit Olanzapin oder mit Quetiapin behandelt wurden, zurückzuführen. Im Abstract unserer Publikation kommen wir zu der folgenden grundsätzlichen Schlussfolgerung:

„Die Verbesserung der von den Patienten berichteten Lebensqualität war signifikant höher bei Patienten mit Schizophrenie, die mit einem SGA behandelt wurden, als bei jenen, die ein FGA erhielten, wenn die Auswahl des Medikamentes individualisiert wurde. Dieser Vorteil muss jedoch gegen die möglichen negativen metabolischen Effekte einiger SGAs abgewogen werden.“

Das Ergebnis lässt aus meiner Sicht verschiedene wichtige Schlussfolgerungen zu. Zunächst haben wir gezeigt, dass Antipsychotika der zweiten Generation gegenüber Medikamenten der ersten Generation Vorteile bieten, die klinisch relevant sind. Damit haben wir eine (weitere) wissenschaftliche Fundierung für die weltweit geübte Praxis der Bevorzugung von SGAs über FGAs geliefert. Zum zweiten haben wir in einem völlig neuen Studiendesign gezeigt, dass es möglich ist, trotz doppelter Verblindung bis zu einem gewissen Grad eine Individualisierung der Therapie zu ermöglichen. Dies ist gerade in der Psychiatrie mit sehr heterogenen Patientenkollektiven und unscharf definierten Diagnosen von erheblicher zukünftiger Bedeutung. Die dritte wichtige Botschaft ist, dass wir zeigen konnten, dass eine medikamentöse Behandlung aus der Patientenperspektive erhebliche Vorteile gegenüber einer Vergleichstherapie haben kann, während sie aus der Warte des Beobachters keine Vorteile hat, sondern nur mit mehr unerwünschten Wirkungen assoziiert ist.

Das Manuskript in seiner finalen, online publizierten Form, ist nicht öffentlich verfügbar. Wer keinen Zugang zu der Zeitschrift hat, aber den PDF File des Papers wünscht, möge sich gerne an mich wenden (über das Kontaktformular). Zeitgleich wurde auch ein Kommentar von Stefan Leucht und John Davis zu unserer Studie publiziert (Leucht und Davis, Lancet Psychiatry, online veröffentlicht am 2. Juni 2016). Auch dieser kann bei mir angefordert werden. Schließlich haben wir das innovative Studiendesign in einer eigenen Publikation im Detail beschrieben (Schulz et al., Clinical Trials 2016, online veröffentlicht am 25. März 2016). Auch dieses kann bei mir angefordert werden.

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Ein Gedanke zu „„Atypische“ Antipsychotika: Am Ende doch die bessere Wahl?

  1. Genau das ist ja das Problem:Trotz einer Vielzahl von Typika/Atypika, habe ich noch kein Neuroleptikum gesehen,welches starke Wirksamkeit bei guter Verträglichkeit bietet. Aktuell trifft man die Wahl zwischen EPS und metabolischem Syndrom.Neue Wirkstoffe wie Lurasidon,Cariprazin etc. werden hierzulande wegen fehlendem Zusatznutzen ausgebremst.Und wenn diese Wirkstoffe nur minimal ein mehr an Lebensqualität bieten, finde ich eine Zulassung durchaus gerechtfertigt. Kein Wunder, dass die Pharmariesen keine Lust an Forschung haben, wenn eine erstattungsfähige Zulassung in den Sternen steht!

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