Neues Antipsychotikum: FDA lässt Cariprazin zu

Am 17. September 2015 hat die amerikanische Arzneimittelzulassungsbehörde Food and Drug Administration (FDA) das neue Antipsychotikum Cariprazin für die Behandlung von Schizophrenien und manischen oder gemischten Episoden im Rahmen von bipolaren Störungen zugelassen.

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Bildnachweis: M. Großmann / www.pixelio.de

Cariprazin wurde von der ungarischen Firma Gedeon Richter Plc. (Budapest) entwickelt und von den amerikanischen Forest Laboratories (Jersey City, NJ) für die USA und Kanada lizensiert. Vertrieben wird Cariprazin als Vraylar® von Actavis Pharmaceuticals (Parsippany, NJ).

Forest hatte schon im November 2012 bei der FDA einen Zulassungsantrag gestellt. Im November 2013 lehnte die FDA die Zulassung zunächst mit dem Hinweis auf die Notwendigkeit weiterer Daten – insbesondere hinsichtlich der richtigen Dosierungen – ab. Im Januar 2015 hatten die beteiligten Firmen ihren Zulassungsantrag wieder eingereicht. Dieser wurde nun positiv beschieden.

Ich habe 2010 eine Übersicht über Cariprazin verfasst (Gründer, 2010), 2013 haben Tanja Veselinović, Michael Paulzen und ich ein Update vorgelegt (Veselinović et al., 2013). Darin haben wir alle pharmakologischen, präklinischen und klinischen Daten zusammengefasst. Leider sind beide Arbeiten nicht öffentlich verfügbar, PDFs können bei mir per Email angefordert werden.

Cariprazin ist ein hochaffiner partieller Agonist an D2– und D3-Dopaminrezeptoren, wobei die Bindung an D3-Rezeptoren drei- bis zehnmal höher ist als an D2-Rezeptoren. Darin unterscheidet sich die Substanz von Aripiprazol. Cariprazin scheint auch eine etwas niedrigere intrinsische Aktivität an D2-Rezeptoren zu haben als Aripiprazol, d.h. unter Bedingungen höherer dopaminerger Aktivität wirkt Cariprazin stärker antagonistisch als Aripiprazol. An D3-Rezeptoren hat die Substanz eine höhere intrinsische Aktivität als Aripiprazol, womit man die prokognitiven Wirkungen in Tiermodellen begründet. Cariprazin ist auch ein hochaffiner partieller Agonist an 5-HT1A-Serotoninrezeptoren und ein Antagonist an 5-HT2B-Rezeptoren. Die Eliminationshalbwertszeit ist mit 2-5 Tagen lang, die Metabolisierung erfolgt im Wesentlichen über CYP3A4, zu einem geringeren Teil auch über CYP2D6. Es entstehen zwei aktive Metaboliten, deren Elimination noch langsamer als die der Muttersubstanz verläuft. Es wird empfohlen, bei Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren die Dosis zu halbieren.

Die Zulassung für die Behandlung von Schizophrenien und bipolaren Störungen (Manien und gemischte Episoden) beruht auf dem Nachweis der Überlegenheit der Substanz gegenüber Placebo in jeweils drei doppelblinden, randomisierten Studien (Schizophrenie: drei Studien über sechs Wochen mit insgesamt 1754 Patienten; bipolare Störungen: drei Studien über drei Wochen mit insgesamt 1037 Patienten). Die in den Studien am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren extrapyramidalmotorische Störungen (Frühdyskinesien, Akathisie), Verstopfung, Übelkeit, Schläfrigkeit und Unruhe. Empfohlene Startdosis ist 1,5 mg täglich (in einer Einzelgabe), Erhaltungsdosen zwischen 1,5 mg und 6 mg werden für die Behandlung schizophrener Störungen empfohlen, 3 mg bis 6 mg für die Behandlung bipolarer Störungen. In den USA sind Tabletten zu 1,5 mg, 3 mg, 4,5 mg und 6 mg verfügbar. In den klinischen Prüfungen wurden Dosierungen bis 12,5 mg gegeben. Höhere Dosierungen als 6 mg sind jedoch in der Regel nicht mehr mit einer besseren Wirksamkeit assoziiert, die Rate unerwünschter Wirkungen nimmt jedoch zu. Wie alle Antipsychotika enthält auch die Fachinformation zu Cariprazin eine Black-Box-Warnung, in der auf die erhöhte Mortalität bei Patienten mit demenz-assoziierter Psychose hinweist. Cariprazin ist für die Behandlung demenz-assoziierter Psychosen nicht zugelassen.

In einer Presseerklärung zur Zulassung von Cariprazin schreibt die FDA: „Es ist wichtig, für die Behandlung psychischer Störungen eine Vielfalt von Behandlungsoptionen zur Verfügung zu haben, damit die Behandlung auf die individuellen Patientenbedürfnisse zugeschnitten werden kann.“ Exakt diese Argumentation hat die DGPPN im Rahmen des AMNOG-Prozesses in ihren Stellungnahmen zu Lurasidon und Vortioxetin vorgebracht. Der G-BA ist dem nicht gefolgt und hat beiden Arzneimitteln den Zusatznutzen abgesprochen. Nach der gegenwärtigen Datenlage würde das IQWiG auch Cariprazin nach meiner festen Überzeugung jeden Zusatznutzen absprechen. Cariprazin wurde vor allem gegen Risperidon geprüft, und in diesen Studien ist – nach den Kriterien des IQWiG – ein Vorteil der neuen Substanz nicht zu erkennen. In präklinischen Studien gibt es zwar Hinweise auf prokognitive Effekte von Cariprazin, Daten an Patienten fehlen jedoch. Wenn die Hersteller nicht überzeugende Daten vorlegen, die das IQWiG und den G-BA von irgendeinem Vorteil der neuen gegenüber den verfügbaren Substanzen überzeugen, wird auch dieses interessante Arzneimittel vor den Augen der kritischen deutschen Behörden nicht bestehen.

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4 Gedanken zu „Neues Antipsychotikum: FDA lässt Cariprazin zu

  1. Hätte da eine frage, bis jetzt konnte ich keine richtige Antwort finden.
    Kann ein schizophrener auch Borderline haben oder halt andersrum ein Borderliner auch schizophren sein?
    Wäre echt kklasse wenn sie mir antworten könnten. Sie können auch über email oder Facebook antworten

    • Guten Abend,

      prinzipiell ist das möglich. Man kann gleichzeitig an einer sog. Achse 1-Störung leiden, also z.B. einer Schizophrenie oder einer Depression, und gleichzeitig an einer Persönlichkeitsstörung, das sind Störungen der sog. Achse 2. Allerdings ist gerade in dem von Ihnen dargestellten Fall die Abgrenzung sehr schwierig, und man entscheidet sich dann in der Praxis doch für die eine oder die andere Störung. Im Einzelfall ist das sowieso oft einfach nur eine theoretische Frage.

      Mit freundlichen Grüßen

      Gerd Gründer

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