Neues zur kardialen Sicherheit von Citalopram

In der Januar-Ausgabe des American Journal of Psychiatry sind zwei Editorials erschienen, die sich erneut mit der kardialen Sicherheit von Citalopram beschäftigen. Ich habe zu der Diskussion im vergangenen Jahr einen Beitrag veröffentlicht. In meinem Post vom 4. Mai 2013 hatte ich auf die Studie von Zivin et al. (2013), die ebenfalls im American Journal of Psychiatry erschienen war, hingewiesen. Das erste der beiden nun erschienen Editorials stellt eine Stellungnahme von Mitarbeitern der amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde FDA (Food and Drug Administration) zu der Studie von Zivin et al. dar (Bird et al., Am J Psychiatry 2014; 171: 17-19). Die FDA hatte 2011 die Warnung vor der QTc-Zeit-Verlängerung unter Citalopram und Escitalopram veröffentlicht, der sich die deutschen Behörden anschlossen. Das zweite Editorial wiederum ist eine Replik von Zivin et al. (Zivin et al., Am J Psychiatry 2014; 171: 20-22) auf Bird et al.

Zunächst möchte ich auf meine Diskussion der Studie von Zivin et al. (2013) verweisen. Bird et al. (2014) schreiben nun unter dem Titel „Kardiale Sicherheitsbedenken für Citalopram bei Dosierungen über 40 mg/Tag bleiben“, dass sie dennoch die Warnung vor Citalopram-Dosierungen über 40 mg täglich für gerechtfertigt halten. Sie begründen dies damit, dass die Dosierung von 60 mg Citalopram zu einer mittleren Verlängerung der QTc-Zeit von 18,5 ms führte. Obwohl die Autoren einräumen, dass unklar sei, welches Ausmaß der Verlängerung bedenklich ist, müsse man bei einer Verlängerung der QTc-Zeit von mehr als 15 ms von einem erhöhten Risiko für Torsade de pointes ausgehen. Zudem gebe es sowieso keine Rechtfertigung für Dosierungen über 40 mg/Tag, da Citalopram in klinischen Studien der Phase III in Dosierungen von 60 mg/Tag nicht wirksamer gewesen sei als in Dosierungen von 40 mg/Tag.

Bird et al. argumentieren weiter, dass selbst große Beobachtungsstudien (Zivin et al. hatten ihrer Analyse Daten von ca. 600.000 Patienten zugrunde gelegt) nicht in der Lage seien, medikamenten-induzierte Torsade de pointes zu identifizieren. So hätte keine einzige von acht Beobachtungsstudien für Terfenadin oder Cisaprid ein erhöhtes Risiko für Torsade de pointes gezeigt. Dennoch wurden beide Substanzen wegen genau dieses Risikos vom Markt genommen. Torsade de pointes seien so selten, dass man ein erhöhtes Risiko nur durch Fallberichte identifizieren könne. Die Autoren fassen ihre Position wie folgt zusammen: „Klinische Studien, Fallberichte und Studien an Tieren ergeben klare Hinweise für eine dosis-abhängige QT-Verlängerung durch Citalopram. Die Verlängerung der QT-Zeit um im Mittel fast 20 ms (18,5 ms) bei einer Dosis von 60 mg/Tag stellt ein signifikantes Sicherheitsrisiko dar, vor allem, weil diese Dosis in klinischen Studien nicht wirksamer war als 40 mg/Tag. Die Beobachtungsstudie von Zivin et al. verringert nicht die Bedenken, die zur Empfehlung der FDA, die Dosis von 60 mg/Tag zu vermeiden, geführt haben.“.

In ihrer Replik unter dem Titel „Sicherheit von hohen Dosierungen von Citalopram“ weisen Zivin et al. zunächst darauf hin, dass auch andere große Studien lediglich ein moderates Risiko für eine Verlängerung der QTc-Zeit unter Citalopram (und auch z.B. Amitriptylin) gefunden hätten. Die Daten, die der FDA-Warnung zugrunde lägen, seien nach wie vor nicht in einem Peer-Review-Verfahren publiziert. Zudem sei unklar, bei wie vielen der untersuchten Probanden eine QT-Zeit von mehr als 500 ms beobachtet worden sei. Andererseits konstatieren die Autoren auch, dass ihre Daten durch verschiedene Formen des Bias verzerrt sein könnten. So könnten Patienten mit erhöhtem kardialem Risiko z.B. von vornherein mit niedrigeren Citalopram-Dosierungen behandelt worden sein. Torsade de pointes seien der häufigste Grund für Warnungen der FDA, aber nur für 10 von 140 Arzneimitteln, die ein bekanntes Risiko für Torsade de pointes hätten, sei eine FDA-Warnung publiziert worden. Somit sei die Politik der FDA hinsichtlich des Managements und der Gewichtung von Nutzen und Risiken eines Arzneimittels inkonsistent. Zivin et al. kommen zu dem Schluss: „Letztendlich ist es Sache von Klinikern und ihrer Patienten, diese Abwägung von Nutzen und Risiken vorzunehmen. Es gibt einen klaren klinischen Nutzen von Citalopram-Dosierungen über 40 mg/Tag; 12% der Verschreibungen in unserer Studie lagen oberhalb dieser Schwelle. Auch wenn randomisierte kontrollierte Studien keine größere klinische Effektivität von 60 mg gegenüber 40 mg Citalopram belegen konnten, sind diese Studien hinsichtlich ihrer Generalisierbarkeit auf die tägliche klinische Praxis doch beschränkt.“.

Die DGPPN hat am 6. Februar 2012 unter meiner Federführung eine Stellungnahme zu den Rote-Hand-Briefen für Citalopram und Escitalopram publiziert. Auch nach Veröffentlichung der beiden aktuellen Beiträge dürfte sich an der darin veröffentlichten Einschätzung nichts geändert haben.

 

This post is also available in: Englisch

Please leave a comment!