Welches Antipsychotikum ist das beste?

In der Online-Ausgabe des Lancet vom 27. Juni 2013 berichten Stefan Leucht von der Technischen Universität München und Kollegen über ihre neue Metaanalyse mit dem Titel „Vergleichende Wirksamkeit und Verträglichkeit von 15 Antipsychotika bei Schizophrenien“ (Leucht et al., Lancet 26.6.2013; Epub ahead of print). Die Autoren führten eine sog. „multiple-treatments“ Metaanalyse durch, die nicht nur auf direkten, sondern auch auf indirekten Vergleichen der untersuchten Substanzen beruht. Die Analyse beruhte auf randomisierten, doppelblinden Studien bei Patienten mit Schizophrenien oder benachbarten Störungen (schizoaffektive Störung, wahnhafte Störung). Publizierte Studien wurden ergänzt durch Daten von der FDA und von pharmazeutischen Firmen. Analysiert wurden letztendlich 212 Studien mit Daten von 43049 Patienten.

Zur „Multiple Treatments Metaanlyse“ schreiben Cipriani et al. (2012): „Standard-Metaanalysen sind ein wirksames Instrument in der evidenzbasierten Medizin, aber einer ihrer größten Nachteile ist, dass sie nur zwei alternative Behandlungen zu einer Zeit vergleichen. Wenn es zudem keine Studien, die direkt zwei Interventionen vergleichen, gibt, ist es nicht möglich, ihre relative Wirksamkeit abzuschätzen. „Multiple Treatments“ Metaanalysen benutzen eine metaanalytische Technik, die die Berücksichtigung von Evidenzen aus direkten und indirekten Vergleichen aus einem Netzwerk von Studien unterschiedlicher Behandlungsinterventionen ermöglichen, um Gesamtbehandlungseffekte so umfassend und präzise wie möglich abzuschätzen.“ (Cipriani et al.: What is a multiple treatments meta-analysis? Epidemiol Psychiatr Sci 2012; 21:151-153)

Primärer Outcome-Parameter in der nun publizierten Metaanalyse war die Wirksamkeit, sekundäre Outcome-Parameter waren Therapieabbrüche aus jeglichem Grund, Gewichtszunahme, extrapyramidalmotorische Nebenwirkungen, Erhöhung der Prolaktinkonzentration, Verlängerung des QTc-Intervalls sowie Sedierung. Kontinuierliche Variablen wurden als standardisierte Mittelwertsdifferenzen (standardized mean difference, SMD) angegeben, die ein Maß für die Effektstärke ist.

Alle Antipsychotika waren signifikant wirksamer als Placebo. Die Autoren fanden die folgenden SMDs für die Wirksamkeit (in absteigender Reihenfolge, in Klammern die 95% Zuverlässigkeitsintervalle):

  • Clozapin 0,88 (0,73 – 1,03)
  • Amisulprid 0,66 (0,53 – 0,78)
  • Olanzapin 0,59 (0,53 – 0,65)
  • Risperidon 0,56 (0,50 – 0,63)
  • Paliperidon 0,50 (0,39 – 0,60)
  • Zotepin 0,49 (0,31 – 0,66)
  • Haloperidol 0,45 (0,39 – 0,51)
  • Quetiapin 0,44 (0,35 – 0,52)
  • Aripiprazol 0,43 (0,34 – 0,52)
  • Sertindol 0,39 (0,26 – 0,52)
  • Ziprasidon 0,39 (0,30 – 0,49)
  • Chlorpromazin 0,38 (0,23 – 0,54)
  • Asenapin 0,38 (0,25 – 0,51)
  • Lurasidon 0,33 (0,21 – 0,45)
  • Iloperidon 0,33 (0,22 – 0,43)

Auch hinsichtlich der Häufigkeit des Therapieabbruchs waren alle Substanzen – mit der Ausnahme von Zotepin – signifikant günstiger als Placebo (d.h., Therapieabbrüche waren seltener). Hier berechneten die Autoren Odds Ratios zwischen 0,43 (95% Zuverlässigkeitsintervall 0,32 – 0,57) für Amisulprid (mit einem Wert für 1 für Placebo, d.h. unter Amisulprid war das Risiko für einen Therapieabbruch weniger als halb so groß) und 0,80 (0,71 – 0,90) für Haloperidol.

Nur bei drei der 15 untersuchten Antipsychotika war die Gewichtszunahme nicht signifikant größer als unter Placebo: Haloperidol, Ziprasidon und Lurasidon. Hier ergab sich die folgende Reihung (mit steigenden SMDs für größere Gewichtszunahme im Vergleich zu Placebo):

  • Haloperidol 0,09 (–0,00 – 0,17) nicht signifikant
  • Ziprasidon 0,10 (–0,02 – 0,22) nicht signifikant
  • Lurasidon 0,10 (–0,02 – 0,21) nicht signifikant
  • Aripiprazol 0,17 (0,05 – 0,28)
  • Amisulprid 0,20 (0,05 – 0,35)
  • Asenapin 0,23 (0,07 – 0,39)
  • Paliperidon 0,38 (0,27 – 0,48)
  • Risperidon 0,42 (0,33 – 0,50)
  • Quetiapin 0,43 (0,34 – 0,53)
  • Sertindol 0,53 (0,38 – 0,68)
  • Chlopromazin 0,55 (0,34 – 0,76)
  • Iloperidon 0,62 (0,49 – 0,74)
  • Clozapin 0,65 (0,31 – 0,99)
  • Zotepin 0,71 (0,47 – 0,96)
  • Olanzapin 0,74 (0,67 – 0,81)

Hinsichtlich extrapyramidalmotorischer Nebenwirkungen  (EPS) sind es eher die klassischen Substanzen und Antipsychotika mit höherer Affinität zum D2-Rezeptor, die deutlich schlechter sind als Placebo. Clozapin verursacht interessanterweise als einzige Substnaz in dieser Analyse sogar weniger EPS als Placebo. Mit Haloperidol ist das Risiko für EPS fast fünfmal so hoch wie unter Placebo. Es ergibt sich folgende Reihung (mit aufsteigender Odds Ratio im Vergleich zu Placebo):

  • Clozapin 0,3 (0,12 – 0,62) signifikant niedriger als Placebo
  • Sertindol 0,81 (0,47 – 1,3) nicht signifikant
  • Olanzapin 1,00 (0,73 – 1,33) nicht signifikant
  • Quetiapin 1,01 (0,68 – 1,44) nicht signifikant
  • Aripiprazol 1,20 (0,73 – 1,85) nicht signifikant
  • Iloperidon 1,58 (0,55 – 3,65) nicht signifikant
  • Amisulprid 1,60 (0,88 – 2,65) nicht signifikant
  • Ziprasidon 1,61 (1,05 – 2,37)
  • Asenapin 1,66 (0,85 – 2,93) nicht signifikant
  • Paliperidon 1,81 (1,17 – 2,69)
  • Risperidon 2,09 (1,54 – 2,78)
  • Lurasidon 2,46 (1,55 – 3,72)
  • Chlorpromazin 2,65 (1,33 – 4,76)
  • Zotepin 3,01 (1,38 – 5,77)
  • Haloperidol 4,76 (3,70 – 6,04)

Eine Erhöhung der Prolaktinkonzentration tritt unter Aripiprazol im Vergleich zu Placebo erwartungsgemäß am seltensten auf. Tendenziell senkt diese Substanz sogar das Prolaktin (nicht signifikant). Für Amisulprid, Clozapin und Zotepin fanden sich nicht ausreichend Daten, obwohl aus zahlreichen Studien bekannt ist, dass unter Amisulprid die stärksten Erhöhungen der Prolaktinkonzentration zu beobachten sind, während Clozapin in dieser Hinsicht völlig unproblematisch ist. Es ergibt sich folgende Reihung (mit aufsteigender Odds Ratio im Vergleich zu Placebo):

  • Aripiprazol –0,22 (–0,46 – 0,03) nicht signifikant
  • Quetiapin –0,05 (–0,23 – 0,13) nicht signifikant
  • Asenapin 0,12 (–0,12 – 0,37) nicht signifikant
  • Olanzapin 0,14 (+0,00 – 0,28)
  • Chlorpromazin 0,16 (–0,48 – 0,8) nicht signifikant
  • Iloperidon 0,21 (–0,09 – 0,51) nicht signifikant
  • Ziprasidon 0,25 (0,01 – 0,49)
  • Lurasidon 0,34 (0,11 – 0,57)
  • Sertindol 0,45 (0,16 – 0,74)
  • Haloperidol 0,70 (0,56 – 0,85)
  • Risperidon 1,23 (1,06 – 1,40)
  • Paliperidon 1,30 (1,08 – 1,51)
  • Amisulprid NA
  • Clozapin NA
  • Zotepin NA

Fast alle untersuchten Antipsychotika verlängern das QTc-Intervall im EKG. Dabei ist die Verlängerung für Sertindol am deutlichsten ausgeprägt. Amisulprid führt zu einer stärkeren Verlängerung des QTc-Intervalls als Ziprasidon, was nicht allgemein bekannt ist. Für Clozapin, Chlorpromazin und Zotepin lagen den Autoren keine ausreichenden Daten vor. Es ergibt sich folgende Reihung (mit aufsteigender Odds Ratio im Vergleich zu Placebo):

  • Lurasidon –0,10 (–0,21 – 0,01) nicht signifikant
  • Aripirazol 0,01 (–0,13 – 0,15) nicht signifikant
  • Paliperidon 0,05 (–0,18 – 0,26) nicht signifikant
  • Haloperidol 0,11 (0,03 – 0,19)
  • Quetiapin 0,17 (0,06 – 0,29)
  • Olanzapin 0,22 (0,11 – 0,31)
  • Risperidon 0,25 (0,15 – 0,36)
  • Asenapin 0,30 (–0,04 – 0,65) nicht signifikant
  • Iloperidon 0,34 (0,22 – 0,46)
  • Ziprasidon 0,41 (0,31 – 0,51)
  • Amisulprid 0,66 (0,39 – 0,91)
  • Sertindol 0,90 (0,76 – 1,02)
  • Clozapin NA
  • Chlorpromazin NA
  • Zotepin NA

Alle Antipsychotika führen auch zu einer mehr oder minder ausgeprägten Sedierung, wobei diese bei vier der untersuchten Substanzen nicht signifikant stärker war als unter Placebo. Die drei trizyklischen Substanzen Chlorpromazin, Zotepin und Clozapin rufen die stärkste Sedierung hervor. Es ergibt sich folgende Reihung (mit aufsteigender Odds Ratio im Vergleich zu Placebo):

  • Amisulprid 1,42 (0,72 – 2,51) nicht signifikant
  • Paliperidon 1,40 (0,85 – 2,19) nicht signifikant
  • Sertindol 1,53 (0,82 – 2,62) nicht signifikant
  • Iloperidon 1,71 (0,63 – 3,77) nicht signifikant
  • Aripiprazol 1,84 (1,05 – 3,05)
  • Lurasidon 2,45 (1,76 – 3,35)
  • Haloperidol 2,76 (2,04 – 3,66)
  • Asenapin 3,28 (1,37 – 6,69)
  • Olanzapin 3,34 (2,46 – 4,50)
  • Quetiapin 3,76 (2,68 – 5,19)
  • Ziprasidon 3,80 (2,58 – 5,42)
  • Chlorpromazin 7,56 (4,78 – 11,53)
  • Zotepin 8,15 (3,91 – 15,33)
  • Clozapin 8,82 (4,72 – 15,06)

Die Studie stellt wichtige Kenngrößen gerade zur Verträglichkeit der 15 wichtigsten Antipsychotika zur Verfügung. Es bleiben aber wichtige Fragen. So erscheint Haloperidol in den meisten Studien weiterhin überdosiert, selbst wenn die Autoren betonen, dass sie nur Studien berücksichtigt haben, bei denen die Dosierungen eines internationalen Konsensus gegeben wurden. Hier wurden jedoch 10 mg Haloperidol und 20 mg Olanzapin als äquipotent betrachtet, und das erscheint äußerst fragwürdig. Es ist auch auffällig, dass neuere Substanzen (wie Iloperidon und Lurasidon) hinsichtlich ihrer Wirksamkeit schlechter abschneiden als ältere. Hier liegt der Verdacht nahe, dass die in den Studien der letzten Jahre größere Placebo-Ansprechrate das Ergebnis beeinflusst hat. Letztendlich wird nach wie vor das für jeden Patienten ideale Antipsychotikum individuell ausgewählt werden müssen.

 

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Ein Gedanke zu „Welches Antipsychotikum ist das beste?

  1. Sehr geehrter Herr Dr. Gründer,
    ich wüsste gern noch, wie das Ergebnis für Risperidon unter dem Punkt “Sedierung” abgeschnitten hat.
    Mit freundlichen Grüßen

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