QTc-Verlängerung unter Citalopram: Ist die Warnung noch gerechtfertigt?

Am 24. August 2011 hatte die amerikanische FDA eine Sicherheitswarnung veröffentlicht, in der sie darauf hinwies, dass unter Citalopram das Risiko einer Verlängerung der QT-Zeit bestehe. Da das Risiko dosisabhängig zunehme, war empfohlen worden, Citalopram nicht mehr in Dosierungen über 40 mg täglich zu verabreichen. Bei Patienten im Alter von > 65 Jahren sollte die Dosis 20 mg täglich nicht mehr überschreiten. Am 28. März 2012 veröffentlichte die FDA ein Update zu dieser Sicherheitswarnung.Die Firma Lundbeck hatte am 31. Oktober 2011 in einem gemeinsam mit dem deutschen Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) veröffentlichten Rote-Hand-Brief in Deutschland eine etwa gleichlautende Warnung verbreitet. In einem Rote-Hand-Brief vom 5. Dezember 2011 warnte Lundbeck dann auch vor einer möglichen dosisabhängigen QT-Intervall-Verlängerung unter Escitalopram, obwohl das Ausmaß der möglichen QTc-Zeit-Verlängerung unter Escitalopram nur etwa halb so groß war wie unter Citalopram. Die DGPPN hatte in einer Stellungnahme vom 6. Februar 2012, verfasst unter meiner Federführung, vor einer Überreaktion auf die Rote-Hand-Briefe gewarnt: „Die DGPPN rät zu einem rationalen Umgang mit den beiden Rote-Hand-Briefen zum Citalopram bzw. Escitalopram. Ein Verzicht auf die Substanzen wäre eine überzogene Reaktion. Citalopram und Escitalopram sind sichere und gut verträgliche Arzneimittel. Dies gilt auch bei einer Intoxikation. Andere SSRI wie Fluoxetin, Paroxetin und Sertralin bergen vergleichbare Risiken. Ein besonnener und vorsichtiger Umgang mit Citalopram und Escitalopram bei bestimmten Patientengruppen (eingeschränkte Nierenfunktion, höheres Lebensalter, Kombination mit CYP-Inhibitoren) war auch vor Erscheinen der Rote-Hand-Briefe bereits ratsam. Die Tatsache, dass Rote-Hand-Briefe für andere Substanzen nicht vorliegen, macht diese nicht sicherer (z.B. relativ hohes Interaktionspotenzial von Fluoxetin oder Paroxetin) und entbindet verschreibende Ärztinnen und Ärzte nicht von besonderer Sorgfalt im Umgang mit diesen Substanzen, insbesondere bei den o.g. Patientengruppen.“ (DGPPN-Stellungnahme vom 6.2.2012).

Die Diskussion wird nun erneut durch eine Publikation mit dem Titel „Evaluation of the FDA Warning Against Prescribing Citalopram at Doses Exceeding 40 mg“ in der Mai-Ausgabe des American Journal of Psychiatry befeuert (Zivin et al., Am J Psychiatry, online first). Die Autoren analysierten die Daten der Veterans Health Administration von allen Patienten mit einer Depression, die in den Jahren zwischen 2004 (in diesem Jahr wurde Citalopram generisch verfügbar) und 2009 mindestens einmal Citalopram verordnet bekommen hatten. Zusätzlich wurden die Daten für Sertralin als Vergleichssubstanz, die von den Warnungen nicht betroffen war, betrachtet. Die Patientenzahlen waren enorm: 618.450 Patienten hatten Citalopram erhalten, 365.898 Sertralin. Nach Angaben der Autoren sind dies die größten Patientenkollektive, die jemals untersucht wurden. Untersucht wurden Assoziationen zwischen Dosierungen der beiden Antidepressiva einerseits und ventrikulären Arrhythmien sowie kardialer, nicht-kardialer und jeglicher Mortalität andererseits. Dies wurde möglich, indem die Daten des VHA National Registry for Depression (NARDEP) mit den Daten des National Death Index verbunden wurden. Etwa 90% der Patienten waren, bedingt durch die Natur der Kohorte, männlich. Das mittlere Alter betrug 57 Jahre. 36% der Patienten beider Gruppen hatten ein Risiko oder ein mögliches Risiko für Torsade des pointes.

6.754 der Patienten, das sind 1,1%, die im angegebenen 5-Jahres-Zeitraum Citalopram erhalten hatten, hatten ventrikuläre Arrhythmien. Bei den mit Sertralin behandelten Patienten war die Rate identisch: 4.198 (= 1,1%) hatten ventrikuläre Arrhythmien. 64.970 (= 10,5%) der mit Citalopram behandelten Patienten verstarben im Beobachtungszeitraum, bei 20.509 (= 3,3%) wurde eine kardiale Ursache identifiziert. Auch hier waren die Zahlen bei den mit Sertralin behandelten Patienten identisch: 45.768 (= 12,5%) der Patienten verstarben, 14.808 (= 4,0%) an einer kardialen Ursache.

Besonders interessant werden die Ergebnisse, wenn man kardiale Ereignisse und Mortalitätsraten zu den gegebenen Dosierungen in Beziehung setzt. Die Inzidenz ventrikulärer Arrhythmien und alle betrachteten Mortalitätsraten nahmen mit steigenden Dosierungen beider Antidepressiva ab! 18,6% aller Patienten erhielten Citalopram-Dosierungen > 40 mg/Tag. 44,6% aller ventrikulärer Arrhythmien traten bei Dosierungen von 1-40 mg/Tag auf, 6,1% bei Dosierungen > 40 mg/Tag. Von den Todesfällen aus jeglicher Ursache traten 29,6% bei Dosierungen von 1-40 mg/Tag auf, 3,9% bei > 40 mg/Tag. Von den Todesfällen mit kardialer Ursache wurden 31,6% bei Dosierungen von 1-40 mg/Tag beobachtet, aber nur 4,1% bei Dosierungen von > 40 mg/Tag. 28,7% der Todesfälle mit nicht-kardialer Ursache traten bei Dosierungen von 1-40 mg/Tag auf, 3,8% bei > 40 mg/Tag. Identische Verhältnisse fanden sich für Sertralin, wenn man Dosierungen von 1-100 mg/Tag mit solchen von > 100 mg/Tag miteinander verglich.

Kontrollierten die Autoren für demographische und klinische Kovariaten, so fanden sie, dass Citalopram-Dosierungen von > 40 mg/Tag mit einem statistisch signifikant niedrigeren Risiko für ventrikuläre Arrhythmien, Mortalität jeglicher Ursache und Mortalität nicht-kardialer Ursache assoziiert war als Dosierungen zwischen 1 und 20 mg/Tag. Die kardiale Mortalität war nicht erhöht. Dosierungen zwischen 21 und 40 mg/Tag waren mit einem signifikant niedrigeren Risiko für ventrikuläre Arrhythmien assoziiert als Dosierungen zwischen 1 und 20 mg/Tag. Die Analysen für Sertralin führten zu ähnlichen Ergebnissen.

Zivin et al. weisen darauf hin, dass ihre Studie keinen Beleg für die Unbedenklichkeit von Citalopram (oder Sertralin) darstellt, da sie keine Gruppe, die keine Medikation erhielt, als Kontrollgruppe beinhaltete. Höhere Dosierungen, vor denen die FDA und das BfArM warnten, sind jedoch nicht mit höheren – sondern eher mit niedrigeren – Risisken verbunden. Die Autoren bezweifeln aufgrund ihrer Ergebnisse den Wert der Warnung der FDA und stellen die Frage, ob die Warnung möglicherweise mehr Schaden als Nutzen zur Folge hatte. Dennoch müssen Kliniker und Patienten weiterhin die Entscheidung treffen, ob sie sich an die Warnungen der Behörden halten oder eine möglicherweise schlechtere Behandlung mit niedrigeren Dosierungen von Citalopram in Kauf nehmen.

Zu Escitalopram wurde nicht Stellung genommen, da es in den USA keine diesbezügliche Warnung gab. Wie oben bereits erwähnt, war die unter Escitalopram beobachtete Verlängerung der QTc-Zeit nur halb so ausgeprägt wie unter Citalopram. Die Risiken dürften daher eher geringer sein.

Ein PDF des Artikels kann bei mir angefordert werden.

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2 Gedanken zu “QTc-Verlängerung unter Citalopram: Ist die Warnung noch gerechtfertigt?

  1. Lieber Herr Gründer,

    wenn ich das so lese , wäre doch das logische Fazit , lieber 30 – 40 mg oder mehr Escitalopram zu nehmen als nur 10-20 mg. Das würde doch dann statistisch mein Mortalitätsrisiko signifikant senken.

    Kann man das so sehen oder mache ich hier einen Denkfehler?

    Liebe Grüße

    • Sehr geehrter Herr,

      so einfach ist es leider nicht. Oft entstehen in diesen Studien statistische Artefakte. Aus der Studie zu schließen, dass Sie möglichst die hohe Dosis nehmen sollten, geht sicher zu weit. Es ist immer ratsam, die niedrigste noch wirksame Dosis zu nehmen.

      Mit freundlichen Grüßen

      Gerd Gründer

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